Albuminurie z pohledu kardiologa (prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc.)

MAUR a její vztah ke krevnímu tlaku (TK) a k poruše glukózového metabolismu. Rozlišujeme řadu kategorií krevního tlaku. Kromě optimálního a normálního rozlišujeme také vysoký normální TK, což je 130-139/80-85 mmHg. Tuto kategorii zavedla Evropská společnost pro hypertenzi a naše Česká společnost pro hypertenzi ji převzala a kromě hypertenze, která začíná od ≥140/90 mmHg, se věnuje právě i vysokému norm. TK, protože i ten je spojen s rizikem postižení různých orgánů. Američané zavedli pojem „prehypertenze“, ale zpočátku do tohoto pojmu zahrnovali nejen vysoký norm. TK, ale i norm. TK. Teprve později zjistili ve studiích, že vysoký norm. TK je více rizikový a začali mu říkat „vysoká prehypertenze“ a normálnímu TK „nízká prehypertenze“. Oba pojmy by se měly sjednotit a „prehypertenze“, která je lepší na vyslovování, by se měla používat pro vysoký norm. TK.

Prehypertenzí se zabýváme proto, že tento TK je již rizikový. Ukazuje to Framinghamská studie, kde byli sledování muži a ženy po dobu 11 let. Podle vstupního TK byli rozděleni do kategorií: optimálního, normálního a vysokého norm. TK. Po 11 letech byl v kategorii vysokého norm.TK daleko vyšší výskyt KV komplikací jako IM, CMP než v ostatních nižších kategoriích.

Právě u vysokého norm. TK má význam určovat přítomnost MAUR. Upozorňuje na to přepracování Evropských doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze. My sice nemáme ještě tolik údajů ze studií o osobách s vysokým norm. TK, ale víme, že především změna životního stylu - to znamená: zdravý životní styl, nekouření, udržování norm. váhy nebo zhubnutí a zdravá dieta - jsou faktory zdravého životního stylu, které dokáží udržovat norm.TK kromě jiných rizikových faktorů (RF). Dosud jsme doporučovali pouze úpravu životního stylu, ale nyní se díváme na prehypertoniky jako na osoby s vyšším rizikem, a pokud i u nich je kromě vyššího TK také ještě nějaký příznak orgánového poškození, říkáme subklinického poškození orgánu jako je např. mikroalbuminurie, pak bychom i je měli léčit farmakologicky.

Zde vidíme subklinické org. poškození, jak je definuje Česká ale i Evropská společnost pro hypertenzi a kromě MAUR, kterou u nás definujeme trochu benevolentněji (čili jedná se o ztrátu alb vzhledem ke kreatininu ≥ 2,5 mg/mmolu mužů, ≥ 3,5 mg/mmol u žen), sem patří také snížení glomerulární filtrace (GF), hypertrofie levé komory (LK), změny na očním pozadí, zvýšená rychlost šíření aortální pulzové vlny, která je novým parametrem pro org. poškození velkých tepen a je také považována za subklinické org. poškození. Takže při přítomnosti jakéhokoli subklinického org. poškození, osoba s vysokým norm. TK má být farmakologicky léčena.

U hypertoniků zjišťujeme standardně albuminurii a je-li přítomna, znamená to zařaze ní do stadia 2, čili stadium s orgánovým poškozením.

Na tomto obrázku vidíme, jaký význam má albuminurie u diabetiků. Dříve jsme diabetiky považovali za stejně rizikové jako pacienty po CMP, IM. Vedla k tomu Haffnerova studie, kterou všichni citovali, a v každých doporučeních bylo řečeno, že každý diabetik je vlastně ekvivalent k nemocnému po IM. V posledních doporučeních z r. 2012 vidíme, že lidé s DM nemají vždy stejné riziko. Pokud nemá diabetik žádné další rizikové faktory ani subklinické orgánové postižení, říkáme, že má vysoké KV riziko. Pokud však najdeme rizik. faktory jakovysoký TK, dyslipidémie, obezita, nebo známky subklinického org. poškození jako (mikro)albuminurie, snížená funkce ledvin, pak má tento diabetik velmi vysoké riziko. Toto dělení je přesnější, protože ne každý nemocný s DM má stejné KV riziko.

Tento obrázek je ze studie z r. 2002, která sledovala pacienty s DM 2. typu, rozdělila je do 2 skupin podle přítomné a nepřítomné proteinurie. Pokud má diabetik proteinurii, má nižší pravděpodobnost přežití, má vyšší výskyt retinopatii, neuropatie, ICHDK, v 93 % je hypertonik a v tom případě má také vyšší výskyt ICHS.Jednoznačný výsledek: pokud je přítomna proteinurie u diabetika, znamená to, že diabetik má výrazně větší riziko,jak makro- tak mikrovaskulárních komplikací.

Diabetik je dnes nejčastější pacient na hemodialýze, protože nejčastější příčinou selhání ledvin je právě DM. Proto se musíme zabývat ovlivňováním RF jako hyperglykémie, hypertenze, dyslipidémie, abychom ochránili nejen velké a větší tepny před KV příhodami, ale také mikrocirkulaci – arterioly, kapiláry, venuly, - které vedou např. na ledvinách k jejich selhání.

Nyní se podíváme na MAUR v souvislosti s endotelovou dysfunkcí.

Jestliže se vyskytuje MAUR, znamená to, že je poškozena glomerulární membrána a že malé proteiny unikají do moče. První stádium chronického renálního postižení bývá spojeno s hyperfiltrací, i když je zachovaná funkce glomerulů a je normální hladina urey a kreatininu. Na začátku 2. stádia se snižuje hyperfiltrace a dochází k norm. filtraci v glomerulech. Obě tato stadia jsou vhodná pro začátek prevence. I těchto stádiích stoupá KV riziko, a proto zasáhneme-li na různé RF a ovlivníme např. i tento projev poškozeného endotelu jako MAUR, dokážeme snížit rozvoj chron. renálního postižení i KV riziko.

Jedním z projevů endotelové dysfunkce je vystupňovaná apoptóza = smrt endotelových buněk. Je jednak naprogramovaná, jednak vystupňovaná vlivem zvýšeného oxidačního stresu, rizikových faktorů, vyšší hladiny katecholaminů, angiotenzinu2. Ztrácí se kontinuita endotelu, začínají další změny, které vedou k tvorbě aterosklerotického plátu a v mikrocirkulaci zase ke strukturálním změnám arteriol.

Na obrázku máme shrnuté následky porušené mikrocirkulace:

• kostrikce a remodelace arteriol, která se ve velkých arteriích projevízvýšením TK, cévní rezistence
• řídnutí kapilár v orgánech – ve svalech vede k inzulinové rezistenci, v ledvinách k albuminurii, zvýšené citlivosti glomerulů a tubulů k soli, na mozku kvaskulární demenci, na srdci k ICHS

I když jsou oba procesy odlišné, mají společné zázemí, RF, patofyziologický background. Je-li poškozena mikrocirkulace, jsou poškozené cílové orgány. Jsou-li poškozeny větší arterie cílových orgánů, má to za následek poškození mikrocirkulace. Je třeba ovlivňovat obojí.

Nyní se zamyslíme nad vztahem MAUR a rizikem u pacientů s ICHS.

ARIC je známá epidemiologická studie, která zařadila více než 10 000 mužů a žen a sledovala je více než 10 let. Kromě různých RF a jejich vztahu ke KV příhodám, se také podívala na  osoby s lehce sníženou GF, a zároveň vyšší albuminurii. Albuminurie byla definovaná jako ACR 10 – 29 mg/mmol kreatininu. Vidíme, že osoby, které měly tyto oba faktory, měly relativně vyšší riziko celkové mortality - o 40%, vyšší riziko výskytu koronárních příhod - o 90%, vyšší riziko srdečního selhání– o 80%.

Vrátíme se ke studii HOPE, kterou jsem už zmínila. Zahrnula cca 9 000 vysoce rizikových nemocných, sledovala je téměř 5 let. Pokud si vezmeme albuminurii jako prediktor KV rizika, vidíme, že každé zvýšení o 0,5 mg/mmol bylo v přímé asociaci se zvýšeným rizikem KV příhod o 6% (IM, CMP, KVS úmrtí).

Tento obrázek ukazuje menší velice zajímavou studii z r. 2012. U 232 diabetiků, kteří neprodělali žádnou KV příhodu, ale měli projevy subklinické aterosklerózy, byla provedena CT koronární angiografie. Téměř 1/3 těchto diabetiků měla významnou stenózu někde v koronárním řečišti (významnou stenózu autoři definovali jako ≥ 50% zúžení lumina). Dnes nelze dělat CT AG každému diabetikovi bez symptomů, ale musíme hledat jiné snáze dostupné prediktory, které by nás na toto riziko upozornily. Autoři právě ze všech sledovaných RF vyzdvihli zvýšenou albuminurii (↑ACR), která byla spojena se 4-násobným rizikem, že daný diabetik má významnou stenózu koronárního řečiště.

Jak už jsem zmínila, albuminurie byla také prognostickým markerem u nemocných se srdečním selháním ve studii CHARM – sledovala nemocné léčené nebo neléčené candesartanem. Nemocným s albuminurií a se srdečním selháním užívající candesartan se sice albuminurie nesnížila, ale měli výrazně horší prognózu - o 40% vyšší riziko, že zemřou, než ti, kteří albuminurii neměli.

Preventivní kardiologové se domnívají, že predikce KV rizika podle Framinghamského rizika nebo podle SCORE, které používáme v Evropě, není zcela přesné. Podhodnocuje riziko mikrovaskulárních komplikací jako chronické renální onemocnění. K základním 5RF jako věk, pohlaví, kouření, systolický TK a hladina celk. cholesterolu chtěli přiřadit nějaké další markery renálního poškození. Zkoušeli zařadit kreatinin, cystatin, GF, ACR, jednotlivě i v kombinacích. Bohužel algoritmus určení KV rizika se nám nijak nezměnil. Jinými slovy, i když považujeme MAUR za důležitý prediktor pro KV riziko, pro poškození ledvin i celkovou mortalitu, zatím nám statisticky nefunguje v predikci KV rizika. Kardiologové tedy říkají, že MAUR není kauzální rizikový faktor, ale marker KV rizika.

Albuminurii dokážeme snížit zdravým životním stylem. Kuřáci, kteří mají významně vyšší albuminurii, přestanou-li kouřit, sníží se i albuminurie, zlepší se endotelová dysfunkce, sníží se KV riziko. Také snížením stresu zvládneme zmenšit MAUR. Nejvíce údajů je snad o použití antihypertenziv. Snížením systémového TK, tím i tlaku v mikrocirkulaci, dokážeme také snížit MAUR i KV riziko. Zejména ACEI nebo sartany mají i antiproliferativní účinky, které nezávisle na snížení TK umí snížit proteinurii. Také léčba dyslipidémie a hyperglykémie dokáže snížit MAUR.

Byla provedena celá řada studií u diabetiků s diabetickou nefropatií (RENAAL, IDNT, podstudie zmiňované HOPE, tzv. MICROHOPE, která ukázala, že když dáme vysoce rizikovým nemocným ramipril ve výšší dávce, snížíme významně albuminurii i výskyt renálních i KV příhod). Máme data u diabetiků i nediabetiků, která říkají, že léčbou hypertenze především používáním inhibitorů RAS dokážeme snížit albuminurii, výskyt mikro- i makrovaskulárních příhod. Ze zmíněných studií je patrné, že snížením tlaku o 5 mmHg snížíme o 3% riziko KV úmrtí, IM, CMP, což je statisticky významné. Pokud snížíme albuminurii o určité definované množství, dokážeme snížit toto riziko také.

Nyní mi dovolte ukázat výsledky dobře designované studie ADVANCE, provedené právě u DM 2. typu. Vzala diabetiky léčené pro DM, hypertenzi a zároveň dyslipidémie. Ke stávající léčbě, která nesměla obsahovat ACEI, ani indapamid, buď přidali perindopril + indapamid, nebo placebo. Samozřejmě přidání této antihypertenzní kombinace vedlo ke snížení TK (v průměru ze 140,3 na 134,7mm Hg systoly a podobně se snížil i tlak diastolický).

Toto snížení mělo vynikající staticky významný efekt na snížení kombinovaného primárního cíle, čímž byly nejen KV příhody a KV mortalita, ale i mikrovaskulárních komplikace, především renální. Po 2 letech od přidání léčby došlo k významnému snížení makro- i mikrovaskulárních komplikací.

Další je studie ACCORD. Zařadila diabetiky 2. typu s chorobou probíhající více než 10 let. Autoři si položili otázku, zda intenzivnější léčba hyperglykémie, dyslipidémie a hypertenze bude výhodnější pro makro- i mikrovaskulární komplikace než léčba standartní. Ve větvi léčené hyperglykémieintenzivnější terapie nevedla k lepším KV výsledkům. Dokonce ti, co jim byla glykémie rychle snížena, měli vyšší KV mortalitu. Co se týče dyslipidémie víme, že léčba statinem a fenofibrátem  neprospěla všem nemocným, ale pouze těm, kteří měli tzv. aterogenní dyslipidémie (↑ TAG, ↓ HDL). Ti, ale představovali ve studii pouze necelou 1/3.

U diabetiků, sledovaných ve studii, s intenzivně léčeným TK vidíme ↑ S-kreatinin, ↓ GF, ACR neovlivněný. Čili i z pohledu mikrocirkulacenení správné snižovat TK u diabetiků pod 120/80mmHg.

Překvapivě však vyšel výsledek kombinované terapie simvastatinem a fenofibrátem ve srovnání s monoterapií s imvastatinem, kdy kombinace statisticky významně snížila mikro- a i makroalbuminurii.

V předchozí studii FIELD, kde se u diabetiků 2. typu porovnával efekt léčby fenofibrátem ku placebu, profitovali pacienti z fenofibrátu, protože se jim výrazně snížila progrese albuminurie.

O hyperglykémii a vlivu na MAUR bychom mohli mluvit dlouze. Víme, že každé snížení glykémie vede ke zlepšení endotelové dysfunkce a snížení MAUR. U nejnovějších léků, které se v současnosti začínají užívat u DM 2. typu tzv. inkretiny, se zdá, že dokáží snížit MAUR nezávisle na snížení glykémie. Dokazuje to tato studie: léčba linagliptinem po dobu 12 a 24 týdnů významně snížila MAUR ve srovnání s diabetiky na placebu.

Dovolte, abych tedy shrnula tuto přednášku do několika bodů:

Albuminurii umíme ovlivnit jak zdravým životním stylem, tak řadou léků:

Posláním této přednášky je, abychom si uvědomili, že albuminurie se má vyšetřovat, že je to důležitý marker endotelové dysfunkce, prediktor KV rizika i prognostický marker u hypertoniků, kardiaků, nemocných se srdečním selháním. Albuminurii je třeba vyšetřovat a ovlivňovat, i když z kardiologického hlediska se jedná o marker rizika nikoli o kauzální rizikový faktor.