Toxikologie nových rekreačních drog (MUDr. Sergey Zakharov, Ph.D.)

Začneme pojmy – co jsou to nové rekreační drogy neboli „legalhighs“? Skupina nových syntetických psychoaktivních látek. Nejsou uvedené v Jednotné úmluvě o omamných látkách, ani v národních zákonech jako zákon 167/1998 Sb. O omamných látkách. Jejich distribuce není ve světě nijak omezená nebo zakázaná, proto se prodávají legálně různě přes internet, ve smartshopech, elektronických obchodech jako výzkumné chemikálie, rostlinná hnojiva, elektronické inzeráty a podobně. Problémem nových psychoaktivních látek, které se používají jako rekreační drogy, je to, že toxikologie a současná medicína má málo údajů o jejich akutní a chronické toxicitě, biometabolitech, farmakokinetice, farmakodynamice atd. Podle slov objevitele celé skupiny syntetických kanabinoidů Johna Hoffmana: „Je to jako hra na chemickou ruskou ruletu, protože nevíme, jak tyto látky působí na organismus příjemce.“ Většinou se tyto látky používají za rekreačním účelem v prostředí tzv.clubbers, návštěvníků nočních klubů. Existují údaje o tom, že až 40% návštěvníků alespoň jednou v životě tyto látky vyzkouší. Účinky uvedených látek jsou různé. Mohou to být stimulanty, sedativa, psychedelika, delirianty, disociativa a empatogeny.

Krom použití v nočních klubech jsou zaznamenané nové trendy v použití těchto rekreačních drog jako např. psychonautika, tedy využití těchto látek k dosažení změněných stavů vědomípro výzkum lidských psychických vlastností, podvědomí, individuálního i kolektivního. Za tímto účelem se většinou používají psychedelika, enteogeny, disociativa. Další cestou použití je etnobotanika, kdy mladí lidé zkoumají účinky rostlinných nápojů jako Ayahuasca, Peyotl, Kratom a další. Někdy se používají za účelem lucidních snění tzv. stavy probuzení ve snu, udržení stavu bdělosti během spánku. Většinou se pro to volí inhibitory acetylcholinesterázy (iACHE) jako galantamin. A konečně existují skupiny, které komunikují přes elektronická fóra, tzv. výzkumníků. Když se objeví nová látky ze skupiny syntetických kanabinoidů, tryptaminů, anestetik atd., zkoušejí je a pak se na svých fórech dělí o zážitky: jaký byl účinek, jaká dávka je optimální a jaká hraniční, jaké jsou nežádoucí účinky atd.

Můžeme říct, že máme 2 molekuly pohánějící lidský svět: neurotransmitery dopamin a serotonin. Dopamin (D) je katecholaminový transmiter. Obsahuje katecholaminové jádro a2 hydroxylové skupiny. Je produkovánv malé oblasti mozkového kmene – vetrálnítegmentální oblast a v substantianigra, odkud je distribuován po celém mozku. Působí na D receptory z 5 skupin v CNS a je odpovědný za tzv. mozkový reward systém, systém odměny - pocity motivace, dobré nálady, radosti, štěstí, společenskosti. V resuscitaci se používá již dlouhou dobu v případě šokových stavů, u pacientů s nízkým TK, ale žádné psychoaktivní účinky tady nejsou. Dopamin je hydrofilní látka a tedy nepřechází přes hematoencefalickou bariéru. Odštěpíme – lihydroxylové skupiny, dostaneme fenyletylamin, což je látka ve velkém množství obsažená v čokoládě, ale psychoaktivní účinky také nemá. Nepřechází vnezměněném stavu stěnou střevní, ani žaludeční, protože bb. těchto epitelů obsahují velké množství enzymu MAO, který oxiduje aminoskupinu fenyletylaminu, po oxidaci již není psychoaktivní. Druhý neurotransmiterem je serotonin (S) - monoamin syntetizovaný z aminokyseliny tryptofanu. Je to nejstarší neurotransmiter objevený v živé přírodě. Kromě vytváření pocitu štěstí, pohody, sociální složky chování (většinou u samců), jsou receptory S, hlavně 2. třídy: 5-HT 2, tzv. brána do jiných světů, psychedelických zážitků, protože právě všechna klasická psychedelika působí přes receptor 5-HT. Je opět syntetizován  v mozkovém kmeni v tělech neuronů oblasti raphenuclei.

Nejstaršími známými stimulanty z oblasti rekreačních drog jsou amfetaminy a metamfetaminy. Modernější stimulanty ze skupiny legálních rekreačních drog s nimi mají hodně společného. Amfetamin byl syntetizován v r. 1887 v Německu, metamfetamin o 6 let později v Japonsku. Liší se jednou metylovou skupinou v oblasti aminoskupiny. Amfetamin obsahuje jen jednu, metamfetamin 2 metylové skupiny, a proto je o 25-30% lipofilnější, a přechází hematoencefalickou bariérou. Tyto látky se nejdříve používaly jako léky, amfetamin s komerčním názvem Benzedrin od r. 1933, metamfetamin s komerčním názvem Pervitin od r. 1938. Máme hodně údajů o jejich používání v armádě za 2. svět války, také se říká, že to jsou drogy válečníků. Rekreační použití zaznamenáváme od r. 1937. Anglické názvy jako speed, meth atd. Máme údaje, že určité druhy akácie obsahují podobné látky.

Současné údaje dosvědčují, že ve světě je 20-50 mil. konzumentů amfetaminu a metamfetaminu. Příčinou popularity je jejich pozitivní psychologický účinek – pocit dobré nálady, euforie, neúnavnosti, zvýšené energie, společenskosti, zvýšené vlastní síly, nepřemožitelnosti, u vyšších dávek už halucinace. Cesty použití jsou různé: p.o., injekčně, insuflací, inhalací, kouření (jako crack), čípky.

Mechanismus působení všech stimulantů je podobný. Působí zejména nadopaminergní neurony v CNS. Do neuronu vstupují pasivně difuzí nebo přes transportéry zpětného vychytávání D v synapsích. Když už jsou v cytosolu, dokáží redistribuovat D z vezikul, kde je dopamin uschováván v neaktivní podobě. Přes transportér monoaminů se D dostane do cytosolu, když koncentrace stoupá 10-12x, a blokuje presynaptické zpětné vychytávání D ze synaptické štěrbiny. Posledním mechanismem působení je inhibice aktivity MAO.

Tím amfetaminy a metamfetaminy dokáží udržet pozitivní psychologický účinek 6-8 hodin, ale právě to je příčinou neurotoxicity. Když koncentrace v cytosolu stoupá 10-12x, stoupá aktivita MAO, začíná D oxidovat za současné tvorby volných kyslíkových radikálů – agresivních látek působících hlavně na membráně mitochondrie, ale i vnější membráně, což časem vede cestou oxidačního stresu k neuronální apoptóze a neuronální degeneraci hlavně dopaminergních neuronů

Kromě neurotoxicity mají stimulanty další problém - sympatomimetický toxidrom. Příčinou je, že stimulanty nepůsobí úplně selektivně. Stimuluje nejen Dneurotransmisi, ale také S a noradrenalinovou (NA). Projevy syndromu jsou kardiotoxicita (tachykardie, palpitace, bolest na hrudi, arytmie, hypertenze, rizika ischémie, IM), neurotoxicita (bolest hlavy, parestézie, necitlivost, hyperreflexie, svalová rigidita, tremor, křeče), psychiatrické potíže (možnost rozvoje amfetaminové psychózy, úzkost, paranoia, zmatenost, dezorientace), respirační příznaky (tachypnoe, dyspnoe) a metabolické poruchy.

Zajímavou skupinou látek se stimulačním účinkem, látky blízké amfetaminům, jsou tzv. empatogeny, entaktogeny, drogy lásky. Termín „empatogeny“ zavedl dr. Meztnerr. 1983 a o 3 roky později dr. Nicols uvedl do praxe termín „entaktogeny“, oba tyto termíny se používají stejně a znamenají, že tyto látky mohou indukovat pocit empatie, zlepšení emocionální nálady, pocit blízkosti a důvěrnosti k lidem v okolí, společenskosti, přátelskosti, vyšší vnímání barev a zvuků. Nejstarší látkou této skupiny je extáze neboli MDMA. Chemická formule této látky je uprostřed na obr. Vidíme, že má hodně společného s dopaminem vpravo a metamfetaminem vlevo. MDMA a látky z této skupiny jsou maskované amfetaminy.

MDMA byla syntetizována r. 1912 a nejprve se používala jako lék. Dnes v USA probíhají klinické výzkumy ohledně psychoterapeutického využití k léčbě posttraumatických poruch vojáků, hasičů, policistů. Rekreační použití MDMA bylo zaznamenáno od r. 1963 společností „clubbers“, od r. 1985 je tato látka zakázaná. V ČR platí legální status tzv. malého množství, do 400 mg MDMA je to správní delikt, při více než 400 mg je to trestný čin. Na internetu se prodávají tzv. legální analogy extáze ze skupiny aminoindanů a aminotetralinů. Jsou to látky příbuzné MDMA, jak to vidíme z chemických vzorců dole.

Mechanismus účinku MDMA se liší od amfetaminu tím, že základním terčem jsou S receptory. Látka efektivně uvolňuje a inhibuje zpětné vychytávání S, méně NA a D, nespecificky inhibuje MAO a působí jako mírný agonista S receptorů, což vyvolává změny percepce, synestezie, změny vnímání barev a zvuků. Účinek na D receptory vyvolá stav euforie, na NA receptory stav stimulace sympatiku. V případě předávkování je tu znovu riziko sympatomimetického toxidromu. Běžná dávka je 75-150 mg. V situacích předávkování nebo kombinace s jinými látkami jako tricyklická antidepresiva, inhibitory MAO a cytochromu p450, SSRI vzniká riziko rozvoje serotoninového syndromu.

Serotoninový syndrom je velmi nebezpečný. Projevuje se vzestupem vnitřní teploty do 41°, hypertenzí, hyperreflexií, tachykardií, generalizovanými křečemi až kómatem, dehydratací, protrahované křeče vyvolávají rabdomyolýzu s rizikem akutního renálního selhání. Léčba zahrnuje vnější i vnitřní chlazení, terapii křečového stavu: benzodiazepiny, v případě neúspěchu fenytoin, thiopental, terapie hypertenze zahrnuje alfa a beta blokátory, nitroprusid sodný, specifického antagonistuS receptoru dantrolen arehydrataci.

V době, kdy extáze byla zakázaná, se zjistilo, že existuje velká skupina látek s účinkem podobným. Tyto látky původně pochází z tropické rostliny Kata jedlá z východní Afriky, čerstvé listy mají stimulační účinek podobný amfetaminům.

Katinony jsou chemicky amfetaminům podobné. Liší se od amfetaminů přítomností atomu kyslíku, ten neprospívá jejich lipofilitě, proto dávky musí být vyšší než u extáze. Mefedron, Naphyron, Methylon, tzv. designerské drogy, byly legální do r. 2010. Prodávaly se jako sůl do koupele, hnojiva pro květiny. Aby konzument správně pochopil, o jakou květinu jde, v instruktáži se psalo, že na rostlinu do 70 kg postačí množství 250 mg.

Další skupina s empatogenním účinkem jsou piperidiny, tato látka nemá polární funkční skupinu –NH₂ (= terč pro MAO). Je vysoce lipofilní, tedy vysoce účinná, eliminační poločas přesahuje 14 hodin, prodávají se jako sůl do koupelny, „IoryWave“, „PurpleWave“, „VanillaSky“ a jiné. V návodu na použití přečteme – li jen velká písmenka, dostaneme PLEASE SNUFF.

Poslední skupinou jsou aminopropylbenzofurany, komerčně „BenzoFury“. Je jich hodně, označují se zkratkami 5-APB, 6-APB, 5-MAPB, 5-EAPB. Prodávají se legálně přes internet, tzv. legální analogy extáze. Mají mírný stimulační, dobrý entaktogenní, menší psychedelický účinek než extáze. Mechanismus stejný - inhibitory zpětného vychytávání a uvolňovače S, NA, D. Působí také jako agonista 5HT-2 receptorů. Dávky jsou podobné  MDMA 75-150 mg. Předávkování se projeví jako serotoninový toxidrom – agitace, křeče, tachykardie, hypertermie, mydriáza. Léčba je stejná. Na obr. Máme chemický vzorec, docela podobný chemické struktuře extáze.

Přejděme k další velké skupině: psychedelika. První část představují fenetylaminy. Patří sem nejstarší známá látka, syntetizovaná na konci 19. století, meskalin - přírodní alkaloid z kaktusu Peyotlze Střední a Jižní Ameriky, klasicky působící jako agonista S receptorů v CNS, excitace zejména v prefrontálním kortexu. Tím vyvolává zajímavé vizuální halucinace. V menší míře stimuluje D receptory. Domorodci v Mexiku ho užívají více než 3000 let pro religiózní záměry. V Evropě ve 20. a 30. letech se užívala v rámci experimentální psychiatrie a psychologie, což ale nemělo velký úspěch – hořká chuť, nevolnost, zvracení – a účinek neměl praktický smysl.

Nejznámější psychedelikum z tryptaminů je LSD (dietylamidkys. lysergové). Tato byla nejprve syntetizována v Sandoz Laboratories dr. Hofmannem v r. 1938.Už od 50. let je užívána jako rekreační droga a součástí psychedelická terapie. Není návyková, má zajímavé účinky, ale problémy s použitím LSD jsou v tom, že účinky špatně předpovídáme. Je složité říct, jaké halucinace, vize, stavy zažije pacient v průběhu terapie. Může nastat tzv.badtrip – pacient bude mít stavy neklidu, agitace, paranoy, může dojít i k sebevraždě. Přetrvávajídlouho (8-14 hodin). Dalším efektem jsou flashbacks – návrat halucinace za několik dnů až týdnů po požití. Dávky LSD  jsou velmi malé (100-500 µ[D1] g). Neužívá se ve formě tablet, ale tzv. blotters, savých papírků. V případě badtripů je nejlepší léčbou podání anxiolytika - BZD.

LSD je samotná zakázaná, ale existují přírodní zdroje analogů. Nejvíce asi ergin- amin kyseliny lysergové. LSD původně extrahována z paličkovice nachové.

Ergin je přítomen v semenech tropické povijnice trojbarvé nebo nachová, malé havajské růže (Argyreianervosa). 6-10 semínek obsahuje standardní dávku, říká se jim také tropická kamínka. Tyto se prodávají přes internet.

Další zajímavou látkou ze skupiny tryptaminů je psylocibin, chemicky podobný více S.Tento alkaloid najdeme hlavně v houbě lysohlávce. Ve světě existuje více než 200 druhů. Nepůsobí na D receptorech, nemá euforický účinek, není návykový, základní účinek je halucinační a trvá 3-8 hod.

¨

Lysohlávky se dříve používaly v religiózních ceremoniích v Jižní Americe, Africe i Evropě. Psylocibin byl syntetizován r. 1958 A. Hofmannem, rekreační dávka je 10-50 mg. Problémem je, že ve ¼ případů dochází také k badtripu, stavy psychózy, paranoy, agrese, zmatenosti. To léčíme medikamentem ze skupiny benzodiazepinů. Somatická toxicita je nízká, letální dávka pro člověka představuje asi 1,5 kg sušených nebo 15 kg čerstvých hub.

Poslední látkou skupiny tryptaminů je dimetyltryptamin. Znovu podobný S, v přírodě jej obsahuje více než 50 druhů tropických rostlin, dokonce min. 4 druhy živočichů, možná se jedná o normální produkt metabolismu savců včetně lidí. Zdrojem byl nápoj Ayahuaska, který obsahoval nejen tryptamin, ale ještě alkaloidharmalin – inhibitor MAO. Při požití se neprojeví žádný psychedelický účinek, protože tato látka se štěpí ve střevním epitelu za působení MAO a již není aktivní. Harmalin tomuto efektu zabrání a při požití Ayahuasky začíná působit psychedelicky tak za 40-60 min. Jde o klasický halucinogen. Působí totiž také na S receptory.

Dimetyltryptaminje v současnosti zakázán, ale je známo, že na internetu se prodává tzv. 5-MeO-DALT (5-methoxy-diallyl-tryptamin). Je legální, syntetizován psychochemikem Shulginem v USA. Standardní dávka 15-20 mg, většinou se insufluje nebo kouří. Požití je vzácné, protože chutná hořce. Působí halucinogenně, konzumenti popisují erotické obrazy, archetypické vize, kontakty s jinými světy a bytostmi.

Delirianty, látky vyvolávající deliria. Nejstarší známou látkou je muscimol obsažený v muchomůrce červené a panterové, Amanitamuscaria et panterina. Tento alkaloid, známý již sibiřskými šamany, Vikingy, se používal i v Indii jako součást nápoje Soma. Tato látka je cizí našemu organismu, nemetabolizuje se, vylučuje se beze změny močí. Působí jako selektivní agonista GABA, základní inhibiční neurotransmiter CNS. Má tedy účinky podobné BZD, barbiturátům. Na standardní dávku -10-15 mg - postačí 1 g sušené mochomůrky červené.

Nejnebezpečnějšími delirianty jsou alkaloidy z rostlin: durman obecný, rulík zlomocný, mandragora lékařská. Obsahují mocnou kombinaci anticholinergních látek, atropinu, skopolaminu, hyasciminu a dalších. Jde o kompetitivní antagonisty M receptorů pro acetylcholin. Způsobí stav anticholinergníhodeliria - tachykardie, mydriáza, fotofobie, rozmazané vidění, agrese, hypertermie. Léčba je klasická: výplach do 1 hodin, velká dávka uhlí do 50 g, benzodiazepiny, podpůrná terapie, v nejtěžších případech doprovázených arytmií antidotum fyzostigmin.

Zajímavý deliriant je myristicin, alkaloidz muškátového oříšku. J. E. Purkyně ji v r. 1829 vyzkoušel na sobě, pak stav popsal. Po konzumaci vznikají symptomy napodobující otravy anticholinergiky (bolesti hlavy, mydriáza, úzkost, halucinace, ztráta racionálního chování). Doba dosažení účinku 4-6 hodin, ale trvá 1–3 dny za sebou. Chemická forma je podobná extázi a meskalinu.

Další skupinou jsou disociativa. Fencyklidin (andělský prach, angeldust) je nejstarší, z modernějších pakketamin, metoxetamin, metoxyfencyklidin. Účinky jsou absolutně odlišné od deliriantů a klasických psychedelik. Je to zejména disociace – redukce až úplný blok všech vnějších i vnitřních signálů v oblasti thalamokortikálního filtru – na cestě z thalamu do kortexu, alterace zpracování perceptivní informace - pocit ztráty všech smyslů, mimotělové zážitky, smrt ega, pocit derealizace, depersonalizace. Při předávkování se objeví anestetické stavy, stavy podobné schizofrenii, ztráta vědomí.

Jsou hodně používány v různých psychedelických studiích, na jejichž podkladě vznikly různé knihy (The Essential Psychedelic Guide – D. M. Turner, MarciaMoore – Journeys Into The Bright World, J. C. Lilly – TheScientist). Riziko smrti při předávkování je výrazné

Působí na receptory NMDA glutamátu (základem excitačního efektu), částečně také na D receptory (stav euforie). V případě předávkování se projevují sympatomimetické účinky. Ketamin a jeho analogy se v současné době používají v klinických studiích jako nejrychleji účinkující antidepresivum.

Problémem je jeho neurotoxicita asomatotoxicita. Vyvolávají poškození GABAergních neuronů. To vede zejména poškození kognice, ztrátě paměti. Navíc existuje riziko rozvoje tolerance a závislosti. Somatickým poškozením je postižení dolního močového traktu (ulcerativní cystitis, dysurie až fibrózamočového měchýře).

Oběh nových legálních disociativ, metoxetamin, metoxydin, metoxyfencyklidin, není zvláštně regulován. Mají delší psychedelický účinek než ketamin, bývají označovány „bladderfriendly“ - nepůsobí ulcerativní cystitis, ale jedná se o nepotvrzené tvrzení. Tyto látky se zkouší v psychiatrii. Při předávkování (zatím ale málo případů) mohou vyvolat disociační katatonické stavy, sympatomimetický toxidrom, přechodnou mozečkovou toxicitu, a to i 3 dny po expozici.

Známý je dextrometorfan obsažený v přípravku STOPEX pro léčbu suchého kašle jako sirup, tablety, u nás překvapivě bez receptu. Dávky 100-200 mg vyvolá pocit euforie, stimulační účinek podobný extázi, 400 mg vizuální halucinace, 600-900 mg disociativní stav podobný ketaminu.

Na závěr několik vět o kanabinoidech – z rostlin Canabissativa, C. indica, C. ruderalis (Rusko). Užívá se květenství samičích rostlin – marihuana, nebo lisovaná pryskyřice z květenství samičích rostlin – hašiš.

THC, tetrahydrocanabinol, je zajímavá látka. Není alkaloid, ale má psychoaktivní účinek. V chemické struktuře není přítomen dusík, ale obsahuje hydroxylové skupiny, cožby mělo teoreticky vést k větší hydrofilitě, ve skutečnosti je však lipofilní a přechází hematoencefalickou bariéru. Působí na kanabinoidní receptory (2 základní třídy: CB 1, CB 2. V CNS jsou zastoupeny hlavně CB 1.). Nepřímo aktivuje endogenní opiátové cesty přes µ1 opiátové receptory →uvolňují D v nc.acumbens. Lidský organismus produkuje velkou paletu podobných látek tzv. endogenní kanabinoidy. První objevený se udává anandamid, dnes jich známe už téměř 20. Účinky se projevují jako euforie, analgezie, pozměnění smyslů, zvýšeníchutě k jídlu, relaxací.Biodostupnost je vysoká (při inhalaci až 35%, při orálním požití 20%), vylučuje se žlučí.

V současnosti se jako legální rekreační drogy používají syntetické kanabinoidy - agonisté kanabinoidních receptorů. Chemicky jsou to velmi různé látky (quinoliny, diarylpyrazoly,…). Některé jsou již zakázané, některédosud legální tzv. legalhighs. Označují se zkratkami z prvních písmen vynálezce látky (laboratoř J. W. Huffmana – JWH kanabinoidy, dr. Makryanni – AM kanabinoidy , HebrewUniversity – HUkanabinoidy).

Najdeme je v tzv. legálních rostlinných směsích pro kouření. Ve skutečnosti jsou rostliny syceny syntetickými agonisty JWH. Mají barevné balení, prodávají se jako „Jamaicangold“, „Spice“, „Smoke“…

Při předávkování vyvolávají syndrom akutní intoxikace z kouření rostlinných produktů – projevy kardiovaskulární (tachykardie, palpitace, bolest na hrudi), dušnost, nauzea, insomnie, agitovanost, myoklonus, hypokalémie.

Toto je poslední skupina látek, které se používají jako nové rekreační drogy. Reálně je jich však mnohem více. Rozvoj syntézy nových látek vede k tomu, že se ročně objevuje na trhu až 15 nových substancí, jejichž legalizace zatím není řešena.

Konec