Přirozené inhibitory krevního srážení

Popis

Přirozené inhibitory koagulace jsou důležitými regulačními mechanizmy, které lokalizují hemostázu na místo poškození a regulují průběh koagulační reakce

Hlavními  inhibičními systémy jsou

• inhibitory serinových proteáz (antitrombin) inhibující aktivované koagulační faktory(serinové protézy)

• systém aktivovaného proteinu C inaktivující kofaktory krevního srážení (FVa, FVIIIa)

• TFPI (inhibitor zevní cesty krevního srážení)

• TAFI ( tkáňovým faktorem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy)           

Proteázové inhibitory

se obecně nachází v mnoha tělních tekutinách. Jejich funkcí je vazba a neutralizace  proteolytických enzymů ( proteázy v  trávicím traktu, elastázy neutrofilů).

Inhibitory serinových proteáz (serpiny) tvoří komplex s cílovou serinovou proteázou, ale na rozdíl od typických enzymatických reakcí je vazba koagulačního enzymu s inhibitorem pevná.

Antitrombin

Antitrombin je nejdůležitější plazmatický inhibitor aktivovaných koagulačních faktorů. Jeho nejdůležitější cílovou molekulou je trombin, ale důležitá je i inhibice FXa a FIXa.

Účinnost antitrombinu se potencuje v přítomnosti negativně nabitých glykosaminoglykanů jako je heparan sulfát fyziologicky přítomný na povrchu endotelových buněk. Stejný efekt má i účinek heparinu a nízkomolekulárního heparinu. Účinek heparinu vyžaduje  alespoň 40 % koncentraci antitrombinu v plazmě.

TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor)

TFPI má dvě aktivní místa - inhibuje FXa a  komplex TF+FVIIa. Proto jeTFPI nejsilnější inhibitor zevní koagulační cesty. K  inhibici komplexu TF+FVIIa dochází teprve po předchozí reakci TFPI s FXa. To znamená, že nejprve se spustí zevní koagulační cesta, ale v okamžiku vzniku trombinu se začínají aktivovat inhibiční mechanizmy, aby se proces krevního srážení utlumil.

TFPI je uvolňován z cévní stěny i při léčbě heparinem, kdy jeho koncentrace mnohonásobně stoupne a posílí tak účinek zejména nízkomolekulárního heparinu.

Systém aktivovaného proteinu C

Systém proteinu C je spolu s antitrombinem a TFPI nejdůležitější a nejúčinnější regulační systém krevního srážení, který efektivně brání vzniku trombózy.

Systém aktivovaného proteinu C se opírá o stěžejní bílkoviny – protein C, protein S a endotelový receptor trombomodulin.  

Protein C (PC)

Protein C je K vitamín dependentní plazmatický protein, který má určitou sekvenci aminokyselin ve svém řetězci shodnou s ostatními K vitamín dependentními koagulačními faktory (FII, VII, IX, X). Protein C je prekurzor serinové proteázy, tzv. aktivované formy proteinu C. V okamžiku, kdy dojde procesem krevního srážení ke vzniku trombinu, ztratí část trombinu svoji koagulační funkci. Tato část trombinu ztratí vazbou na membránový receptor trombomodulin  prokoagulační schopnost a komplex trombin + trombomodulin začne aktivovat inhibiční mechanizmus, kdy se protein C kolující v plazmě v neaktivní formě aktivuje na aktivovanou formu – aktivovaný protein C (APC). Aktivovaný protein C s pomocí volné složky proteinu S  specificky proteolyticky štěpí kofaktory VIIIa a Va.

Trombomodulin (TM)

Trombomodulin je membránový protein. Váže trombin, který ztrácí schopnost aktivovat FXIII, FVIII, FV, fibrinogen nebo destičky. Komplex FIIa + TM naštěpí PC na jeho aktivovanou formu - aktivovaný protein C.

Protein S (PS)

Protein S je K vitamín dependentní protein, jehož volná složka koluje v plazmě a jako kofaktor APC se uplatňuje při proteolytickém štěpení FVIIIa a FVa. Zbytek proteinu S je vázán na C4b složku komplementu.

C4b vazebný protein (C4b-BP) je multimerní plazmatický protein, jehož jedna podjednotka váže protein S a tím inhibuje jeho funkci. Zvýšená  hladina C4b - BP se objevuje při zánětech a při užívání steroidů včetně hormonální antikoncepce a způsobuje pokles hladiny proteinu S.