Fibrinolýza

Popis

Fibrinolytický systém odpovídá zejména za rozpuštění koagula, ale uplatňuje se při angiogenezi, mestastazování solidních tumorů, při degradaci kolagenu a při dalších procesech.

Fibrinolýza se principiálně velmi podobá procesu krevního srážení. Spuštění procesu začíná několika aktivačními kroky. Stěžejním enzymem je plazminogen a jeho nejdůležitějšími aktivátory jsou tkáňový plazminogen aktivátor( t-PA)  a  urokináza (u-PA). Oba aktivátory vyžadují proteolytické aktivační kroky. Plazminogen je aktivován na plazmin zodpovídající za štěpení fibrinu. Podobně jako v koagulační kaskádě i zde existuje několik způsobů aktivace.

Jak bylo již uvedeno, stabilizace koagula (fibrin polymer) je dosaženo účinkem FXIIIa, který koagulum zpevní fibrinovou sítí, ale i zainkorporováním alfa2 - antiplazminu  a aktivací TAFI.

K aktivaci fibrinolýzy dochází prostřednictvím t-PA, který aktivuje plazminogen.

Plazminogen se váže na fibrin ve specifických vazebných místech, kde je přítomen lysin. Endotelové buňky produkují a uvolňují t-PA do krevního řečiště. V určitých situacích, např.při stáze krve nebo při vzniku trombu se tvorba t-PA potencuje.  t-PA má silnou afinitu k fibrinu a fibrin funguje jako kofaktor pro proteolytickou  aktivaci plazminogenu prostřednictvím t-PA.   

Plazminogen se autoaktivuje plazminem (pozitivní zpětná vazba).

Plazmin je silný enzym, který štěpí fibrinovou síť na fibrin degradační produkty  jsou fragmenty D a E. Diagnosticky nejvýznamnější jsou tzv.D-dimery - nejmenší  štěpné  produkty zesíťovaného fibrinu. Zvýšená koncentrace D-dimerů v plazmě je nepřímým důkazem proběhlé intravaskulární koagulace.

Aktivace plazminogenu prostřednictvím u-PA je druhým mechanizmem aktivace fibrinolýzy. Urokináza vzniká z pro-urokinázy, která se jako jednořetězcový protein nachází v plazmě.

Aktivace prekurzoru ve dvojřetězcovou formu u-PA je podporována FXII, kalikreinem a plazminem. Závislost na prekalikreinu může vysvětlit, proč pacienti s deficitem kalikreinu, FXII nebo HMWK historicky považované za součást koagulační kaskády nemají krvácivé, ale naopak trombotické komplikace.

Inhibitory fibrinolýzy

• alfa 2 - antiplazminem (alfa2 - AP).
• plazminogen aktivátor inhibitor typ 1 (PAI -1)
• trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy (TAFI)

Plazmin je inaktivován alfa 2 - antiplazminem (alfa2-AP).

Alfa2-AP má afinitu k zesíťovanému fibrinu. Reakce mezi alfa2-AP a plazminem je velmi rychlá. Na povrchu fibrinu, kde je plazmin mnohem méně dostupný alfa2-AP, je inhibice významně pomalejší než v plazmě. Deficit alfa2-AP se projevuje krvácivými komplikacemi a získaný deficit je častější než vrozený.

Plazminogen aktivátor inhibitor typ 1 (PAI-1)

PAI- 1 inhibuje  t-PA i u-PA. Nachází se v plazmě i v trombocytech a v zátěžových situacích(endotoxiny při sepsi, prozánětlivými cytokiny) je produkován i endotelovými buňkami.

Jedná se proto o reaktant akutní fáze zánětu, jehož aktivita významně stoupá při zánětech nebo trombóze. Vrozený deficit PAI-1 je spojen s krvácením, mutace PAI 4G/4G naopak s rizikem arteriálních trombóz..

Trombinem aktivovaný inhibitor fibrinolýzy (TAFI)

TAFI je aktivován trombinem vzniklým při procesu krevního srážení.TAFI funguje tak, že degraduje vazebná místa fibrinu pro plazminogen a brání interakci plazminogenu s t-PA. TAFI destruuje katalytické povrchy pro fibrinolýzu aktivovanou t-PA.