Mnohočetný myelom

1. Definice, epidemiologie

Mnohočetný myelom je zhoubné onemocnění kostní dřeně, při kterém dochází ke zmnožení populace plazmocytů (tzv. myelomové buňky) a vlivem více faktorů dochází k postupnému ničení kostní struktury (podrobněji viz patofyziologie nemoci). Je to poměrně četné onemocnění (cca 10 % všech hematologických malignit) a postihuje většinou lidi starší 60 let. Příčina nemoci není dosud známa. Nemoc je klasickou léčbou nevyléčitelná, snažíme se o minimalizaci nemoci a tím vymizení klinických příznaků a co nejdelší udržení bez nemoci.

2. Patofyziologie nemoci

Za normálních okolností vyzrává populace lymfocytů do plazmocytů. Z nejasných důvodů dojde k mutaci na úrovni lymfocytu a ten proliferuje do maligní dlouhověké plazmatické buňky. Normální plazmocyty produkují bílkoviny imunoglobuliny, které jsou nezbytné k tvorbě protilátek proti infekcím, ale  patologické buňky produkují patologický imunoglobulin – tzv. paraprotein (nebo také  M protein). Dále jsou aktivovány kostní buňky určené k odbourávání kostí (osteoklasty) a tím dochází postupně k úbytku kostní hmoty. 

Paraprotein vede k mnoha patologickým dějům v těle:

• Poškození ledvin – buď poškozují přímo filtrační membránu v ledvinách nebo vznikají koncentrované „odlitkové válce” ve vývodných částech nefronů - vše toto vede k postupnému selhávání ledvin
  
  

• Interakce s trombocyty, což vede většinou k poruše agregace (shlukování)  destiček - klinicky projev jako krvácivé stavy (méně často jde o opačný proces, kdy dochází k hyperkoagulaci a tím k tromboembolické nemoci)

• Vlivem zvýšené hladiny paraproteinu a tím i celkové bílkoviny dochází ke zvyšování hustoty krve – projevuje se často bolestmi hlavy, krvácením do sítnice, srdečním selháním...

• Ukládání paraproteinu do tkání – nejčastěji do nervů (dochází např. k brnění prstů), srdce (srdeční selhávání, poruchy funkce srdce) nebo do jiných tkání

3. Příznaky

3.1. Nekomplikovaný myelom

Typickým příznakem jsou dlouhotrvající bolesti kostí – nejčastěji bolesti páteře, které velmi obtížně reagují na léčbu analgetiky. Proto pokud bolesti zad trvají déle než měsíc a bolest se spíše horší, je to jednoznačná indikace k vyšetření s podezřením na myelom.

K tomu se často přidává únava a také častější infekce.

3.2. Komplikovaný myelom

Kromě typických příznaků se přidávají závažnější změny. Velmi nepříjemnou komplikací je patologická fraktura kosti - dojde ke zlomení kosti  i při chůzi nebo při minimálním nárazu a  může i dojít k poškození páteře s částečným nebo úplným ochrnutím. Zlomeniny vznikají na podkladě  poškození kostí při jejich odbourávání – toto právě aktivují myelomové buňky. Lokalizace je velmi rozdílná, nejhorší je samozřejmě oblast páteře.

Druhou častou závažnou komplikací je ledvinné  selhání, které se projeví anurií (úplná zástava močení), nechutenstvím či zvracením (ledviny nejsou schopny odstranit toxické zplodiny z organismu).

3.3. Související poruchy

• Hyperkalcémie – plazmatické buňky aktivují odbourávání kostí a tím se vyplavuje velké množství vápníku do krve - velmi nebezpečné pro srdeční činnost
• Poruchy imunity – lymfocytární linie patologicky vyzrává v myelomové buňky a chybí tedy zralé funkční plazmocyty nezbytné k tvorbě protilátek – pacienti jsou více náchylní k infekcím
• Útlum ostatních krvetvorných řad – v kostní dřeni nejvíce roste právě plazmatická populace a není tedy místa pro ostatní linie. Nejvíce bývá postižena červená krevní řada (anémie)

4. Diagnostika

Pro diagnózu mnohočetného myelomu je nezbytné splnění všech 3 kritérií dle IMWG (název mezinárodní myelomové skupiny):

• Počet monoklonálních plazmatických  buněk v kostní dřeni nad 10 %   
• Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v krvi  a (nebo) v moči                                   
• Přítomnost poškození alespoň jednoho orgánu myelomem – hyperkalcémie, anémie, poškození ledvin nebo přítomnost osteolytických ložisek (eventuálně jiného orgánu v souvislosti s myelomem)

Dříve používána kritéria dle Salmona Durie - v podstatě podobný princip, jen je hodnoceno více parametrů.

4.1. Laboratorní vyšetření

Základním laboratorním vyšetřením je krevní obraz, biochemie, vyšetření moče a nejdůležitější je elektroforéza – elektroforéza proteinů, imunofixační elektroforéza a stanovení volných lehkých řetězců v séru. Patologické buňky produkují jeden klon imunoglobulinu, který bývá zvýšen, ostatní imunoglobuliny bývají snížené. Paraprotein bývá kvantifikován (většinou v g/l), což je důležité pro sledování množství během léčby a pro průkaz relapsu nemoci.

Asi 10-20 % pacientů neprodukuje kompletní molekulu paraproteinu, ale jen volné lehké řetězce a ty nejsou elektroforézou detekovatelné. Pro diagnózu těchto lehkých řetězců se používá imunoturbidimetrické stanovení volných lehkých řetězců v séru (asi 100× citlivější než ELFO)- důležité je stanovení poměru kappa:lambda řetězců - mělo by být patrné převýšení jednoho typu řetězců např. 4:1).

Stejná vyšetření se dají provést i z moči.

V krevním obraze bývá častá anémie, někdy trombocytopénie.

V biochemii patrné změny v renálních testech, hladině vápníku.

4.2. Sternální punkce, morfologické vyšetření

Pro diagnózu je nezbytné vyšetření kostní dřeně. Diagnostickým kritériem je přítomnost alespoň 10 % plazmocytů. Jedinou nevýhodou je, že velmi často dochází při provádění punkce k nasátí periferní krve a tím naředění aspirátu. Navíc může být myelomové postižení ložiskové (tzn. že v jednom místě vpichu najdeme do 5 % plazmocytů a o 2 mm dále např. 50 %). V laboratoři lze kromě morfologického vyšetření provést i flowcytometrické a molekulárně genetické vyšetření, ale nejsou to vyšetření nezbytná.

4.3. Rtg vyšetření

Naprosto základním vyšetřením je klasické RTG vyšetření, jako vstupní vyšetření  je snímek lebky, dlouhých kostí (končetiny) a pánev. Na snímku bývají patrná tzv. osteolytická ložiska, která vznikají odbouráváním kostí (viz snímek výše) – drobná kulovitá ložiska - na snímku vypadají jako šedavé „kuličky”.

Daleko senzitivnější, ale zároveň nákladnou metodou je magnetická rezonance. Magnetická rezonance bývá prováděna u závažnějších stavů - např. infiltrace páteře s útlakem míchy, nebo u nejasných nálezů na klasickém RTG snímku. Dříve byla prováděna ještě kostní scintigrafie, ale vzhledem k její nespecifičnosti se od ní ustupuje.

5. Léčba

Mnohočetný myelom je považován za nevyléčitelné onemocnění, ale s vývojem nových léků se výrazně zlepšuje kvalita života pacientů při probíhající léčbě. Myelom je onemocnění charakterizované opakovanými návraty neboli relapsy nemoci. Cílem léčby je dosažení co největšího poklesu paraproteinu a udržení co nejdelších remisí = stav, kdy není nemoc detekovatelná. Indikací k zahájení léčby jsou klinické příznaky.

5.1. Cytostatická léčba

Dnes používaná méně pro svoji toxicitu. Základním lékem je melphalan – většinou v malých dávkách ve formě tablet (u starších lidí) nejčastěji v kombinaci s kortikoidy. Výhodou je ambulantní podávání a malá toxicita.

Před lety byla standardně používána kombinace vincristinu, adriamycinu a kortikoidu, ale pro malý efekt a velkou toxicitu se od těchto režimů ustoupilo.

5.2. Necytostatická léčba

Nejnovější trend v léčbě pomocí imunomodulačních léků.

• Thalidomid – náhodný nález protimyelomového účinku u léku původně používaného proti zvracení těhotných, ale zjištěn vliv na vývoj deformací plodu
• Lenalidomid – méně toxická varianta thalidomidu
• Bortezomib – lék blokující buněčné pochody myelomových buněk

Léčba spočívá v kombinaci těchto léků s kortikoidy.

Léčebný postup:

• U pacientů do 65 let – 4 cykly indukce a autologní transplantace
• U pacientů nad 65 let – 4-8 cyklů indukce slabšími preparáty, nenásleduje autologní transplantace

5.3. Autologní transplantace kostní dřeně

Vhodné u mladších nemocných a u pacientů s dobrou kvalitou života i nad 65 let. Je prokázáno, že je výrazně prodlouženo (min. o 1,5-2 roky) přežití po autologní transplantaci, než při podávání samotné chemoterapie. V ideálním případě je indikováno podání 2 autologních transplantací.

Po zahajovací léčbě (asi 4 cykly kombinované léčby) dojde k maximálnímu poklesu patologických plazmocytů a tím i paraproteinu. V tuto dobu provádíme odběr tzv. periferních krvetvorných buněk. Po aplikaci jedné dávky chemoterapie (vysoká dávka cyklofosfamidu) s následným podáváním růstových faktorů (G-CSF) dojde k vyplavení „kostní dřeně” do periferie. Tyto zdravé buňky pomocí separátoru odebereme a zamrazíme. Asi 3-6 měsíců po tomto se provádí vlastní autologní transplantace, kdy za hospitalizace podáme vysokou dávku chemoterapie (dojde k úplnému zničení původní kostní dřeně) a na to podáme rozmrazený autologní štěp. Poté trvá asi 10 dnů než dojde k vlastnímu přihojení „zdravých” krvinek štěpu. Pacient musí být na uzavřeném pokoji, protože do doby přihojení je velmi oslabená imunita.

5.4. Udržovací léčba

Dlouhodobá léčba malými dávkami léků ve snaze co nejvíce potlačovat dlouhodobě patologickou populaci plazmocytů.

• thalidomid dlouhodobě – zatím nevýhodou poměrně časté vedlejší účinky (neurotoxicita, riziko trombóz...)
• interferon alfa – dříve používaný, ale opět časté nežádoucí účinky snižující kvalitu života (nutná aplikace injekčně, chřipkové příznaky, dlouhodobé podávání...)

5.5. Podpůrná léčba

Léčba doprovodných příznaků souvisejících s myelomem:

• Bisfosfonáty –  léky zpomalující odbourávání kosti a mírní bolesti - podáváme je dlouhodobě
• Léčba bolesti – pacienti velmi často trpí chronickými bolestmi skeletu včetně bolestí při patologických frakturách – často nutnost používání velmi silných analgetik včetně opioidů
• Korzety - zpevnění skeletu při postižení páteře
• Radioterapie

1. Léčebná – jako léčba solitárních ložisek
2. Paliativní – k úlevě od bolesti

• Léčba infekcí – vzhledem k narušení imunity vlivem zmnožení plazmocytů na úkor zdravých lymfocytů je vyšší tendence k infekcím
• Léčba anémie – substituce transfúzemi a nově také podávání růstových faktorů - erytropoetinu
• Léčba renálního postižení – velmi často nutná i dialýza (trvale nebo přechodně)

6. Varianty myelomu a prognóza

Varianty myelomu

• Solitární plazmocytom – pouze 1 lokalizované ložisko kdekoliv na těle
• MGUS = monoklonální gamapatie nejasného významu – nález pouze paraproteinu - ve dřeni bez zmnožení plazmocytů a nejsou známky poškození orgánů (udává se průměrně 10-20% riziko přechodu do myelomu)
• Amyloidóza – závažná forma, kdy dochází k ukládání patologické hmoty (neboli amyloidu) do tkání, nejčastěji do ledvin a srdce, přežití v řádech měsíců až 2 let
• Asekreční myelom – není přítomný paraprotein, ale ostatní kritéria jsou splněna (plazmocyty v kostní dřeni, postižení orgánů)

Prognóza

Mnohočetný myelom je poměrně agresivní onemocnění. V současné době se průměrná doba přežití udává kolem 3-4 let bez léčby. Za použití dostupných léků a autologní transplantace lze prodloužit přežití i o dvojnásobek. Vždy samozřejmě záleží na vstupním stavu, prognostických faktorech i spolupráci pacienta.