Otrava oxidem uhelnatým, methemoglobinémie a další otravy blokující hem
1. Otrava látkami s vazbou na hem
1.1. Methemoglobinémie
Methemoglobinémie je stav potenciálně život ohrožující, kde roste v krvi koncentrace methemoglobinu na úkor hemoglobinu. Methemoglobin – na rozdíl od hemoglobinu i oxyhemoglobinu – obsahuje trojmocné železo a není schopen přenášet kyslík.
Methemoglobin se tvoří v malé míře fyziologicky při oxidaci dvojmocného železa hemoglobinu volnými radikály, které vznikají při metabolismu buněk. Tvoří se i při uvolňování kyslíku z oxyhemoglobinu v tkáních, kdy elektron není znovu zachycen atomem železa, to pak tedy zůstává ve formě Fe3+. Takový proces se označuje jako autooxidace. Udává se, že za den se autooxidací vytvoří 3 % methemoglobinu. Vzhledem k tomu, jak je pro nás dodávka kyslíku důležitá, má organismus obranné mechanismy, které zajišťují, že většina methemoglobinu se přemění zpět na hemoglobin. Běžné hodnoty methemoglobinu se proto pohybují kolem 1 – 2 % celkového hemoglobinu.
Patologická methemoglobinémie může být získaná nebo jde o vrozenou vadu metabolismu.
1.2.1. Mechanismus přeměny methemoglobinu zpět na hemoglobin
Aby se methemoglobin změnil na hemoglobin, musí být jeho Fe3+ redukováno, tj. musí získat elektron. Nejčastěji je využíván systém zvaný NADH-dependentní cytochrom b5-methemoglobin reduktáza (methemoglobinreduktáza). Systém obsahuje tři hlavní komponenty: NADH, protein obsahující hem (cytochrom b5) a enzym cytochrom b5 reduktázu. Elektronovým dárcem je NADH, produkt glykolýzy. Elektrony přecházejí z NADH na cytochrom b5 a končí na methemoglobinu.
Alternativní cestou redukce methemoglobinu je NADPH-metHb reduktáza, která využívá NADPH vytvořený působením glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD). Za fyziologických podmínek je tato cesta využívána jen v omezeném množství, může však být posílena přítomností exogenních dárců elektronů, jako je methylenová modř, využívaná při léčbě methemoglobinémie.
V menší míře může methemoglobin redukovat i redukovaný glutathion nebo kyselina askorbová.
1.2.2. Získaná methemoglobinémie
Získaná methemoglobinémie je výsledkem expozice látkám, které přímo či nepřímo způsobují oxidaci hemoglobinu. Expozice vede k produkci methemoglobinu a methemoglobinémie nastává, pokud rychlost oxidace hemoglobinu na methemoglobin převyšuje schopnost těla měnit železo v hemoglobinu zpět na dvojmocné, tedy pokud převyšuje redukční kapacitu enzymu methemoglobinreduktázy v erytrocytech. Některé látky mají přímý oxidační účinek, zatímco jiné působí přes metabolický produkt.
Následující tabulka přináší přehled látek, které mohou vyvolat methemoglobinémii.
Tabulka 1.3. Látky, které mohou vést k methemoglobinémii
Acetanilid | Mafenid acetát | Fenacetin |
Kyselina 4-aminosalicylová | Menadion | Fenazopyridin |
Dusitan amylnatý | Metoklopramid | Prilocain |
Anilin | Naftalen | Primachin |
Benzokain | Naftochinon | Resorcinol |
Chlorochinon | Oxid dusnatý | Dusitan sodný |
Klofazimin | Nitrobenzen | Dusičnan sodný |
Dapson | Nitroethan | Lidokain |
Hydroxylamin | Nitrofuran | Valproát |
Izobutylnitrit | Nitroglycerin | Sulfoamidová antibiotika |
Paraquat | Nitroprusid | Trinitrotoluen |
Nejčastější příčiny methemoglobinémie probereme podrobněji. Je třeba zdůraznit, že pro nízkou aktivitu methemoglobinreduktázy jsou mnohem více ohroženi kojenci a batolata ve srovnání s dospělými.
Z léků je třeba zmínit lokální anestetika (především benzokain a prilokain), fenacetin resp. jeho metabolity a dapson, užívaný k léčbě lepry.
Methemoglobin může vzniknout při inhalaci amylnitritu (zneužívaná droga).
Závažnou příčinou methemoglobinémie u kojenců mohou být dusičnany a dusitany obsažené v potravinách a vodě. Dusičnany, obvykle obsažené v zelenině, samy o sobě k přeměně hemoglobinu na methemoglobin nevedou, způsobují ji jejich metabolity (dusitany, oxid dusnatý a nitrososloučeniny). Jsou užívány i ke konzervaci masa, uchovávají jeho červenou barvu. Obsah dusičnanů v zelenině závisí na způsobu hnojení, způsobu skladování a přípravy jídla (homogenizace, vaření). Na přeměně dusičnanů na dusitany se podílejí i bakterie v trávicím traktu dítěte. Jsou určeny limity obsahu dusičnanů a dusitanů v potravě a jejich denního příjmu.
1.2.3. Vrozená (geneticky podmíněná) methemoglobinémie
Dědičná methemoglobinémie je vzácné autozomálně recesivní porucha, způsobená mutacemi v genu enzymu cytochrom b5 reduktázy.
Onemocnění se dělí podle mutací na typ I a typ II. Běžnější je typ I, který snižuje aktivitu nebo stabilitu enzymu v červených krvinkách. Následkem je neúčinná přeměna železa z železitého na železnaté, takže dochází k 10 – 50% zvýšení methemoglobinu v krvinkách. Lidé mají obvykle od narození cyanózu, můžou pociťovat slabost či dušnost způsobenou nedostatkem kyslíku ve tkáních. Mohou mít také celoživotně modravě zbarvenou pleť, obvykle však mají normální délku života. Bylo tomu tak například u rodiny z Kentucky, viz obr. 1.6.
Obr. 1.6. „Blue people“, rodina s vrozenou methemoglobinémií
Methemoglobinémie typu II jsou obvykle způsobeny mutací, která vede k úplné ztrátě aktivity enzymu. Důsledkem je až 70% zvýšení podílu methemoglobinu v červených krvinkách. Enzym však chybí i v jiných buňkách, včetně mozkových. Tato forma je proto spojena s mentální retardací a řadou neurologických abnormalit. Děti s recesivní vrozenou methemoglobinémií typu II mají těžké malformace a obvykle nedožijí dospělosti.
Další geneticky podmíněnou methemoglobinémií jsou varianty hemoglobinu se strukturálními abnormalitami v globinové části molekuly, kdy je hemové železo stabilnější v trojmocném stavu a rozvíjí se methemoglobinémie. Heterozygoti s hemoglobinem M mají zvýšenou hladinu MetHb a určitý stupeň cyanózy, jinak jsou asymptomatičtí, homozygotní stav není slučitelný se životem.
1.2.4. Příznaky methemoglobinémie
Methemoglobinémie může být akutní nebo chronická. Příznaky úzce souvisejí s hladinou methemoglobinu, ale jsou také pod vlivem dalších faktorů, jako je celková hladina hemoglobinu a kardiovaskulární a respirační funkce. Za fyziologickou hladinu v krvi se považuje hladina do 2 %. Mírná methemoglobinémie od 2 do 10 % je obecně dobře snášena a u jinak zdravého jedince je asymptomatická. Typickou známkou je cyanóza. Další příznaky v závislosti na koncentraci methemoglobinu přináší tabulka 1.4. Analýza krevních plynů ukáže metabolickou laktátovou acidózu způsobenou anaerobním buněčným metabolismem. Hladina methemoglobinu nad 70 % je zpravidla pro pacienta fatální.
Tabulka 1.4. Klinické projevy methemoglobinémie v závislosti na koncentraci MetHb
Hladina MetHb | Symptomy |
< 10 % | asymptomatický |
10 – 20 % | cyanóza |
20 – 30 % | úzkost, bolesti hlavy, námahová dyspnoe |
30 – 50 % | vyčerpání, zmatenost, závratě, tachypnoe, palpitace |
50 – 70 % | bezvědomí, křeče, arytmie, acidóza |
> 70 % | smrt |
U dospělých jedinců je nejasné, proč se některým vyvine symptomatická methemoglobinémie, zatímco jiným nikoliv, a to přes vystavení účinkům stejných oxidačních chemikálií či léků. Novorozenci jsou však jasně fyziologicky znevýhodněni. Existují dva hlavní důvody, které zapříčiňují jejich zvýšenou citlivost. Prvních 3 – 6 měsíců života obsahují krvinky novorozence spíše fetální hemoglobin (HbF) než dospělý hemoglobin (HbA); fetální hemoglobin je snáze oxidován na methemoglobin. Druhým ohrožujícím faktorem je výrazně nižší aktivita enzymu červených krvinek cytochrom b5 reduktázy, který je potřebný k přeměně methemoglobinu na hemoglobin.
1.2.5. Diagnostika methemoglobinémie
Orientační testy průkazu methemoglobinu se už neužívají. Běžná pulzní oxymetrie nedovede spolehlivě methemoglobin odlišit, moderní pulzní oxymetry pracující při více vlnových délkách ho již spolehlivě detekují.
V laboratoři se methemoglobin stanoví spolu s dalšími deriváty hemoglobinu na CO-oxymetru, tj. měřením absorbance hemolyzátu krve při sadě vlnových délek (podrobnosti v kapitole 1.1.6.1.)