Fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny – perspektivní marker zvýšeného kardiovaskulárního rizika a možný terapeutický cíl

Fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny – perspektivní marker zvýšeného kardiovaskulárního rizika a možný terapeutický cíl

autor Roman Cibulka -
Počet odpovědí: 0
Fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny je enzym, jehož hladina v krvi může upřesňovat odhad rizika kardiovaskulárních onemocnění. Existují i návrhy, že by se měření tohoto markeru mělo zařadit do stávajících rozhodovacích algoritmů pro diagnostiku a léčbu kardiovaskulárních onemocnění. Jak na tento ukazatel aktuálně pohlížet?

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) vzniklá na podkladě aterosklerózy jsou hlavní příčinou úmrtí ve všech vyspělých zemích a ve stále větší míře se podílejí na rostoucích nákladech na zdravotní péči. I přes aktivní vyhledávání pacientů s tradičními „velkými“ rizikovými faktory aterosklerózy se nedaří v posledních letech četnost KVO významně redukovat. Proto se snažíme hledat nové markery, které by nám pomohly ještě lépe identifikovat jedince s vysokým rizikem hrozící kardiovaskulární příhody. Současně se vyvíjejí i nové způsoby léčby aterosklerózy, jeden z hlavních směrů se soustředí na ovlivnění zánětu cévní stěny. Velké naděje se v těchto ohledech vkládají do fosfolipázy A2 asociované s lipoproteiny (Lp-PLA2).

Podstatou aterosklerózy je ukládání tukových látek do stěny tepny, kde se tak postupně tvoří aterosklerotický plát. Zvětšováním tohoto plátu sice dochází k zužování průsvitu tepny a tím k omezení průtoku krve, to však samo o sobě pacienta nikterak akutně neohrožuje. To, co pacienta ohrožuje na životě, je krevní sraženina, která může vzniknout na povrchu tohoto aterosklerotického plátu. Může tím dojít k uzávěru postižené tepny, který se projeví například jako akutní infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda (podle lokalizace postižené tepny). Bylo zjištěno, že většina těchto akutních trombóz vzniká na plátech, které mají velké lipidové jádro, tenký vazivový kryt a přítomnost velkého množství zánětlivých buněk. Tyto zánětlivé buňky totiž produkují proteolytické enzymy (metaloproteinázy), které naleptávají kryt plátu a ten se tak stává náchylný k ruptuře. Následkem ruptury plátu se do styku s krví dostanou obnažené subendoteliální struktury cévní stěny, které aktivují krevní destičky. Ty se začnou na tomto prasklém plátu shlukovat a vytvoří zde krevní sraženinu (trombus). Aterosklerotické pláty, které jsou náchylné k ruptuře, se označují jako nestabilní. Pro detailnější informace o vlastním procesu aterosklerózy doporučujeme následující studijní materiál.

Role zánětu v nestabilitě plátu je klíčová. To se potvrdilo v řadě studií, ve kterých byla zjištěna významná asociace mezi hladinou zánětlivých markerů v krvi a rizikem kardiovaskulárních příhod. Reflektuje to i dosud platné Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidémií v dospělosti z roku 2007, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Zde se praví, že v rámci hodnocení rizika KVO se má také přihlížet k hodnotám koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP) v krvi. Opakovaně zjištěná mírně zvýšená koncentrace CRP (naměřená ultrasenzitivní metodou - hsCRP) pak může posunout pacienta s hraničním rizikem KVO do oblasti vyššího rizika, kdy je možné indikovat farmakoterapii hypolipidemiky. Více o hsCRP a roli zánětu v aterogenezi najdete v této novince nebo v přehledné prezentaci prof. Racka.

Problémem většiny dnes rutinně používaných zánětlivých markerů je však jejich značná (vaskulární) nespecifičnost. V případě doporučovaného CRP můžeme zvýšenou hladinu naměřit například při všech možných zánětech infekční i neinfekční etiologie, po nadměrné fyzické zátěži, u kuřáků nebo obézních jedinců. To nám v praxi často znemožňuje hodnotit CRP jako marker zánětlivého procesu v aterosklerotických plátech.

Fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny (Lp-PLA2) je enzym, který je díky své schopnosti hydrolyzovat destičkový aktivační faktor někdy také nazýván jako acetylhydroláza destičkového aktivačního faktoru (platelet-activating factor acetylhydrolase – PAF-AH). Patří do nadrodiny fosfolipáz A2, což jsou enzymy, které hydrolyzují membránové fosfolipidy.

Lp-PLA2 se tvoří v zánětlivých buňkách (např. v monocytech, makrofázích, T-lymfocytech a žírných buňkách) a poté se vyplavuje do krve. Zde se naváže na lipoproteinové částice (nejvíce, asi 80%, na částice LDL prostřednictvím molekuly apolipoproteinu B), na jejichž povrchu hydrolyzuje oxidované fosfolipidy (fosfatidylcholiny).

Oxidační modifikace LDL částic je jednou ze základních příčin aterosklerózy. Nastává působením volných kyslíkových radikálů (oxidačního stresu) nebo vazbou aldehydů. Jejím důsledkem je porucha vychytávání LDL částic prostřednictvím LDL-receptorů, což vede k jejich ukládání do subendoteliálního prostoru cévní stěny, kde se pak postupně vytváří aterosklerotický plát. V postiženém místě tepny se rozvíjí zánět, který k tvorbě plátu přispívá. Spojovacím článkem mezi oxidační modifikací LDL a zánětem cévní stěny může být právě Lp-PLA2. Hydrolýzou oxidovaných fosfatidylcholinů v molekulách oxidovaných LDL pomocí Lp-PLA2 se totiž vytváří lysofosfatidylcholin a oxidované volné mastné kyseliny. To jsou látky se silným prozánětlivým a proapoptotickým účinkem. Hrají významnou roli při vzniku nekrotického jádra aterosklerotického plátu, což má za následek migraci dalších zánětlivých buněk do těchto plátů, čímž se vytváří bludný kruh.

Obrázek č. 1: Stádia aterosklerózy

Obrázek č. 1: Stádia aterosklerózy
Vývoj aterosklerotického plátu. Zleva doprava: a) počínající ateroskleróza s lipidy uloženými v pěnových buňkách; b) stabilní plát, krytý dostatečně silnou vrstvou vaziva; uprostřed nekrotické ložisko (nízká koncentrace Lp-PLA2); c) nestabilní plát náchylný k ruptuře, krytý jen tenkou vrstvou vaziva, velké nekrotické jádro (vysoká koncentrace Lp-PLA2); d) prasklý plát s počínající tvorbou trombu. Modifikováno dle [7]

Výhodou Lp-PLA2 jako markeru zánětu je její vysoká vaskulární specifita. Její koncentrace respektive aktivita v krvi není zvyšována jinými příčinami zánětu, jako je tomu u většiny ostatních zánětlivých markerů. Podle její hladiny tedy můžeme hodnotit aktivitu zánětu v cévní stěně. V řadě studií se prokázal významný vztah mezi hladinou Lp-PLA2 a rizikem KVO. Například metaanalýza publikovaná v časopisu Lancet v roce 2010 ukázala, že zvýšení koncentrace Lp-PLA2 o 1 směrodatnou odchylku zvyšuje relativní riziko akutní formy ICHS (ischemické choroby srdeční) o 11 % a ischemické cévní mozkové příhody o 14 %. Studie zahrnovala 79 tisíc účastníků. Důležitým zjištěním je, že Lp-PLA2 dokáže predikovat akutní koronární příhody i ischemické cévní mozkové příhody nezávisle na tradičních „velkých“ rizikových faktorech (pohlaví, věk, dyslipidémie, arteriální hypertenze, kouření, diabetes mellitus, obezita) a koncentraci CRP. V některých studiích dokonce ani nebyla zjištěna korelace mezi hladinami CRP a Lp-PLA2, což by svědčilo pro to, že tyto dva markery odrážejí jiné zánětlivé procesy v organismu. Někteří autoři proto doporučují měření CRP v souvislosti s predikcí rizika KVO výrazně přehodnotit. Na druhou stranu s hodnocením výsledků měření Lp-PLA2 nejsou dosud takové zkušenosti jako s CRP a chybí dostatečně pádné důkazy z intervenčních studií (viz také dále). Počáteční nadšení z relativně nového a nadějného markeru je tedy třeba brát s nadhledem.

Na základě výsledků observačních studií, dokazujících silnou asociaci mezi hladinou Lp-PLA2 v krvi a rizikem akutní kardiovaskulární příhody, vznikla již odborná doporučení, která začleňují stanovení Lp-PLA2 do základního panelu vyšetření pro hodnocení a management rizika KVO. Stanovení Lp-PLA2 se podle aktualizovaného panelu NCEP z roku 2008 (National Cholesterol Education Program) ATP III doporučuje k modifikaci kardiovaskulárního rizika určeného na základě klasických rizikových faktorů, a to u jedinců se středním a vysokým rizikem KVO (viz obrázek č. 2). Jedinci v primární prevenci KVO ve středním riziku s vysokou hodnotou Lp-PLA2 by měli být přesunuti do oblasti vysokého rizika, měla by být u nich zahájena hypolipidemická léčba a měli by být léčeni k nižším cílovým hodnotám LDL-cholesterolu. Jedinci v primární prevenci KVO v kategorii vysokého rizika se zvýšenou hodnotou Lp-PLA2 by měli být přesunuti do kategorie velmi vysokého rizika a měli by být léčeni k těm nejpřísnějším cílovým hodnotám LDL-cholesterolu (jako v sekundární prevenci KVO). Stanovení Lp-PLA2 není doporučeno pro screening rizika KVO ani k jeho modifikaci u pacientů v primární prevenci KVO s nízkým rizikem. V tomto ohledu zůstávají i nadále základem současně užívané skórovací systémy (u nás zejména systém SCORE).

Obrázek 2: Začlenění Lp-PLA2 do panelu NCEP ATP III

Obrázek 2: Začlenění Lp-PLA2 do panelu NCEP ATP III
Návrh doporučení zařazení měření Lp-PLA2 do algoritmu pro léčbu pacientů s rizikem KVO dle aktualizovaného doporučení ATP III. Riziko KVO je na schématu vyjádřeno jak v procentech platných pro Evropu (číslo vlevo; počítá pouze s rizikem fatální KVO), tak i pro USA (číslo vpravo; počítá s fatálními i nefatálními KVO). Obdobně jsou cílové hodnoty LDL vyjádřeny v mg/dl i v mmol/l (nejde o prostý přepočet, ale hodnoty platné pro USA [výše] a ČR [níže]). Modifikováno dle [2] a [5].

Z hlediska rizika kardiovaskulární příhody se za zvýšené (dle aktualizovaného panelu ATP III) konsenzuálně považují hodnoty koncentrací Lp-PLA2 > 200 µg/l (cut-off hodnota). Vzhledem k relativně vysoké interindividuální variabilitě markeru (22-33 %) a nižší intraindividuální variabilitě (15 %) se nejeví hodnocení pomocí cut-off jako optimální. Vhodnější by možná bylo sledování vývoje hodnot v čase.

Co se týká stanovení Lp-PLA2, jsou v současné době k dispozici dvě metody: stanovení enzymové aktivity a stanovení koncentrace (mass). Korelace mezi výsledky měření oběma metodikami se pohybují například od 0,36 do 0,86, pravděpodobně je tedy nelze zaměňovat. Výsledky jsou rovněž poměrně citlivé na preanalytické ošetření vzorků, což může být jednou z příčin rozdílných výsledků. Pro klinické použití doporučuje FDA (Food and Drug Administration) používat stanovení koncentrace enzymovou imunoanalýzou (ELISA). Stanovení enzymové aktivity zatím FDA pro klinické použití nedoporučila pro nedostatečnou standardizaci metody.

Bylo zjištěno, že většina používaných hypolipidemik (statiny, fibráty, niacin, ezetimib, colesevelam) i úprava životosprávy snižují koncentraci Lp-PLA2. Nejvíce studií bylo zatím provedeno se statiny.

I když důkazy z mnoha studií svědčí pro skutečnost, že Lp-PLA2 je spolehlivým markerem rizika hrozících kardiovaskulárních příhod, kauzální vztah Lp-PLA2 k ateroskleróze nebyl dosud prokázán (Lp-PLA2 může být „jen“ markerem, ale nemusí být příčinou). Mohly by ho prokázat právě probíhající intervenční studie, ve kterých se zkoumá, zda po inhibici Lp-PLA2 dojde k regresi aterosklerózy a ke snížení četnosti kardiovaskulárních příhod. Za tímto účelem byl vyvinut selektivní inhibitor aktivity Lp-PLA2 darapladib, který snižuje aktivitu Lp-PLA2 v krvi i v aterosklerotických plátech. V současné době probíhá velká mortalitní studie STABILITY (Stabilization of Atherosclerotic Plaque by Initiation of Darapladib Therapy), jejíž výsledky netrpělivě očekáváme.

Literatura:

  1. Carlquist J.F., Muhlestein J.B., Anderson J.L.: Lipoprotein-associated phospholipase A2: a new biomarker for cardiovascular risk assessment and potential therapeutic target. Expert Rev Mol Diagn 2007, 7: 511-517.
  2. Davidson M.H., Corson M.A., Alberts M.J. et al.: Consensus panel recommendation for incorporating lipoprotein associated phospholipase A2 testing into cardiovascular disease risk assessment guidelines. Am J Cardiol 2008, 101(Suppl): 51F-57F.
  3. The Lp-PLA2 Studies Collaboration. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010, 375: 1536-1544.
  4. Vaverková H., Karásek D.: Fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny (Lp-PLA2) jako ukazatel aktivity aterosklerózy a potenciální terapeutický cíl. Cor Vasa 2011, 53(4-5): 234-238.
  5. Vaverková H., Soška V., Rosolová H. et al.: Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidémií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Cor Vasa 2007, 49(3): K73-K86.
  6. J. Franeková, A. Jabor : Fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny - nový marker kardiovaskulárního rizika. Postgraduální medicína. 2010, roč. 12, příl. 3, s. 5-16. ISSN: 1212-4184.
  7. Weintraub HS: Identifying the vulnerable patient with rupture-prone plaque. Am J Cardiol 2008;101(12), Suppl.:3F-10F

Tato prezentace ja také k dispozici ve verzi pro:

Tisk (pdf)

Jak citovat toto dílo? (údaje kurzívou doplňte sami)
MUDr. Roman Cibulka, Ph.D.: Fosfolipáza A2 asociovaná s lipoproteiny – perspektivní marker zvýšeného kardiovaskulárního rizika a možný terapeutický cíl. PO>STUDIUM [online] 6.9.2011, poslední aktualizace 6.9.2011 [cit. aktuální datum]. Dostupný z WWW: https://postudium.cz/mod/forum/discuss.php?d=481. ISSN 1803-8999