Publikováno dne: 26. února 2015
Možný negativní vliv suplementace vápníkem na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, jak jej prezentovaly práce z posledních let, se stal v posledních letech nejdiskutovanějším interdisciplinárním tématem z oblasti prevence osteoporózy. Vápník byl dosud samozřejmě považován za nedílnou součást prevence osteoporotických zlomenin v populaci starších postmenopauzálních žen, v níž je vysoká prevalence kardiovaskulárních onemocnění. Zodpovězení otázky, zda aplikace vápníku je spojena s vyšším rizikem infarktů myokardu, resp. celé skupiny aterosklerotických cévních onemocnění (atherosclerotic vascular disease, ASVD), by mohlo zásadně změnit dosavadní přístup k této problematice.
Na počátku diskuse byla práce, která naznačila trend ke zvýšenému riziku infraktu myokardu při suplementaci vápníkem (Bolland MJ, et al. BMJ 2008;336:262–266.) a především metaanalýza 5 randomizovaných kontrolovaných studií s aplikací vápníku z pera týchž autorů (Bolland MJ, et al. BMJ 2010;341:c369), která poukázala na zvýšení rizika infarktu myokardu při užívání vápníkových suplement (RR=1.31, 95% CI 1,02-1.67; p=0,035). Zvýšené riziko ischemické choroby srdeční účastníků užívajících vápníková suplementa, i když až po adjustaci na celou řadu proměnných, doložila též reanalýza Kuopio Osteoporosis Risk Factor and Prevention Study (Pentti K, et al. Maturitas 2009;63:73–78). Široká publicita byla poskytnuta především zmíněné metaanalýze. Akce vyvolala reakci, vč. kritického rozboru uvedené analýzy. Ten poukázal na četné nedostatky, vč. nízké adherence k protokolům studií, příliš vysokého počtu cílů (přičemž v žádné ze studií nebyl kardiovaskulární cíl sledován jako primární!) a nesprávné adjustace na proměnné. Dalším cílem kritiky byla skutečnost, že hlavní rizikové faktory infarktu myokardu byly dostupné jen u 65% účastníků a v léčených skupinách bylo více obézních pacientů a pacientů užívajících hormony štítné žlázy. Údaj o kardiovaskulární příhodě byl navíc u většiny pacientů (65%) zjištěn pouze anamnesticky. Kritika uzavírá, že hypotéza o spojení suplementace vápníkem se vzestupem rizika kardiovaskulárních příhod je nedostatečně podložená; jde spíše o „přehled klinických studií“ než o kvalitně provedenou metaanalýzu (Nordin BEC, et al. BMJ 2010;341:c4997) a neměla by měnit preskripční zvyklosti (Nordin BEC, et al. Osteoporos Int 2011;22:3073-3077). I kdyby byly závěry této metaanalýzy relevantní, je otázkou, zda v jejím případě statisticky významné rozdíly nutně představují i rozdíly klinicky významné. Při posuzování reálného vlivu je však podstatné zvýšení rizika absolutního, nikoli relativního. Podle zmíněné Bollandovy metaanalýzy byla incidence infarktu myokardu 2,714% u pacientů užívajících vápník a 2,239% u pacientů na placebu. Počet pacientů, které by bylo potřeba 5 let léčit, aby byl pozorován 1 případ uvedeného nežádoucího účinku (Number Needed to Harm, NNH) by činil 210. Titíž autoři provedli reanalýzu sedmileté Women’s Health Initiative Calcium/Vitamin D Supplementation Study (WHI CaD Study), randomizované placebem kontrolované studie s aplikací vápníku (1000 mg/d) a vitamínu D (400 IU/d) u postmenopauzálních žen (n=36282). Uzavírají, že zdravé starší ženy randomizované k užívání vykazovaly lehce, ale významně zvýšenou incidenci kardiovaskulárních příhod, především infarktu myokardu. Zásadním nedostatkem komplikujícím interpretaci výsledků byl fakt, že tento efekt však byl zjevný pouze u žen, které k studiové medikaci neužívaly vlastní suplementaci (RR=1.13 - 1.22), a paradoxně nebyl pozorován u žen, které – kromě vápníku a vitamínu D přiděleného randomizací - užívaly volně prodejná suplementa (Bolland MJ, et al. BMJ 2011;19;342:d204). Randomizovaná placebem kontrolovaná studie s dostatečnou statistickou silou, v níž byly kardiovaskulární příhody nastavené jako primární cíl, Calcium Intake Fracture Outcome Study (CAIFOS) (n=1460), hodnotila hospitalizace pro ASVD a mortalitní data po dobu 5 let léčby kalciem (1200 mg/d) s navazující observační fázi trvající 4,5 roku. Studie neukázala negativní vliv suplementace vápníkem na riziko hospitalizace pro ASVD jak v pětileté intervenční fázi (RR= 0,938; 95% CI 0,690–1.275) tak během celého 9,5 roku trvajícího sledování (RR=0,919; 95% CI 0.737–1.146). U pacientů s preexistujícím ASVD suplementace vápníkem dokonce snížila riziko hospitalizace a úmrtí (Lewis JR, et al. J Bone Mineral Res 2011;26:35–41).
Mechanismus potenciální kardiovaskulární toxicity vápníku není znám. Kalcémie je pod striktní homeostatickou kontrolou a nekoreluje s příjmem vápníku. Některé z hypotéz, které se pokouší vysvětlit nežádoucí účinky vysokého příjmu vápníku na kardiovaskulární aparát, uvažují vliv vápníkem indukované suprese aktivního metabolitu vitamínu D, kalcitriolu (v prevenci i terapii osteoporózy se však vedle podávání vápníku doporučuje i důsledná suplementace vitamínem D!). Ta může vést k upregulaci systému renin-angiotenzin-aldosteron a hypertenzi, vyšším hladinám prozánětlivých cytokinů podílejících se na patogenezi aterosklerózy, ztluštění intimy karotid a zhoršené endoteliální funkci, hypertrofii kardiomyocytů a buněk muscularis cévní stěny a možnému vzestupu sérových triglyceridů (Lee JH, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1949-1956).
Zkoumáním potenciálních důsledků jmenovaných vlivů, totiž stavu cévní výstelky karotid resp. výskytu aterosklerózy, se věnovala post-hoc analýza výše jmenované klinické studie CAIFOS, publikovaná nedávno v Journal of Bone and Mineral Research (Lewis JR, Zhu K, Thompson PL, Prince RL. The effects of 3 years of calcium supplementation on common carotid artery intimal medial thickness and carotid atherosclerosis in older women: an ancillary study of the CAIFOS randomized controlled trial. Journal of Bone and Mineral Research 2014,29: 534–541.)
Studie CAIFOS (1998-2003) zkoumala u 1460 starších žen vliv aplikace denní dávky 1,2 g elementárního vápníku ve formě kalciumkarbonátu ve srovnání s placebem. U 1103 z nich byla po 3 letech léčby sonograficky stanovena tloušťka intimy a medie a. carotis communis (CCA‐IMT) a prevalence aterosklerózy karotid. Analýza podle léčebného záměru (ITT) byla provedena před a po adjustaci na vstupní kardiovaskulární rizikové faktory. Průměrný věk účastnic byl 75 let. Ženy, které byly randomizovány k užívání vápníku, neměly po adjustaci na vstupní kardiovaskulární riziko vyšší CCA‐IMT (vápník: 0,778±0,006 mm, placebo: 0,783±0,006 mm, p=0,491) a neměly ani zvýšený výskyt aterosklerózy karotid (vápník: 47,2%, placebo: 52,7%, p=0,066). U žen, které užily více než 80% studiové medikace bylo pozorováno dokonce významné snížení výskytu aterosklerózy karotid v neadjustovaném modelu (p=0,033.) Účastnice z nejvyššího tercilu celkového příjmu vápníku (dieta plus suplementace) měly snížen výskyt aterosklerózy karotid v neadjustovaném modelu i po adjustaci na kardiovaskulární rizikové faktory ve srovnání s účastnicemi z nejnižšího tercilu (OR=0.67 [95% interval spolehlivosti (CI) 0,50–0,90], p=0,008, resp. OR=0,70 [95% CI 0.51–0.96], p=0.028). Tato zjištění ze studie CAIFOS tedy nepotvdila hypotézu, že suplementace vápníkem zvyšuje CCA‐IMT nebo výskyt aterosklerózy karotid. Vysoký příjem vápníku byl naopak spojen se snížením uvedených náhradních faktorů kardiovaskulárního rizika.
Jak bylo výše uvedeno, dosavadní metaanalýzy pokoušející se shrnout vliv suplementace vápníkem na kardiovaskulární příhody, byly oprávněně kritizovány jak z hlediska metodologie, tak zvolených cílů. Proto skupina autorů studie CAIFOS provedla metaanalýzu novou, která byla publikována v prvním letošním čísle Journal of Bone and Mineral Research (Lewis JR, Radavelli‐Bagatini S, Rejnmark L, et al. The effects of calcium supplementation on verified coronary heart disease hospitalization and death in postmenopausal women: a collaborative meta‐analysis of randomized controlled trials. Journal of Bone and Mineral Research 2015; 30: 165–175). Metaanalýza zpracovala studie kontrolované placebem i bez kontrolní skupiny publikované v letech 1966-2013, přičemž se zaměřila na celkovou mortalitu bez ohledu na příčinu a manifestace ischemické choroby srdeční (ICHS) zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris, akutní koronární syndromy a chronické formy ICHS. Vyhledávání, zahájené u 661 potenciálně vhodných studií, se nakonec se zúžilo na 18 z nich, které splnily vstupní kritéria. U 63563 účastníků těchto studií bylo zaznamenáno 3390 případů ICHS a 4157 úmrtí, na jejichž základě bylo kalkulováno relativní riziko (RR) při užívání vápníku. Pět z vybraných studií umožnilo kalkulaci souhrnného relativního rizika klinické manifestace ICHS s RR 1,02 (95% interval spolehlivosti [CI], 0,96–1,09; p=0,51). Sedmnáct studií poskytlo mortalitní data se souhrnným RR 0,96 (95% CI, 0,91–1,02; p=0,18). Mezi sekundárními cíli bylo RR infarktu myokardu 1,08 (95% CI, 0,92–1,26; p=0,32), anginy pectoris a akutního koronárního syndromu 1,09 (95% CI, 0,95–1,24; p=0.22) a chronických forem ICHS 0,92 (95% CI, 0,73–1,15; p=0,46). Hypotéza, že suplementace vápníkem, příp. v kombinaci s vitamínem D, zvyšuje rizika ICHS či mortality u starších žen, tedy nebyla prokázána.
Na základě nejnovějších údajů, zahrnujících i poslední dvě jmenované analýzy, se zdá, že debata o možném nepříznivém vlivu vyššího příjmu vápníku na kardiovaskulární aparát se chýlí ke konci.
Inzerce:
