Myeloproliferativní onemocnění (MPN) je hlavní příčinou trombózy splanchnické oblasti a je diagnostikováno u jedné třetiny až jedné poloviny pacientů s trombózou této oblasti. Mutace v genu kódujícím Janus kinázu 2 (JAK2) byla v uplynulých letech popsána u téměř všech (95%) pacientů s diagnózou polycytémia vera a u 50- 60% pacientů s esenciální trombocytémií nebo primární myelofibrózou. Vysoká prevalence JAK2 mutace u pacientů se splanchnickou žilní trombózou (SVT)- přibližně 35% případů- potvrzuje jedinečný vztah mezi SVT a MPN. Klonální JAK2 mutace byla nalezena až u 59% pacientů s trombózou jaterních žil, mnozí z nich měli minimální klinické známky myeloproliferativního onemocnění. JAK 2 mutace se ukazuje být důležitým diagnostickým nástrojem pro detekci myeloproliferativního onemocnění u pacientů s trombózou splanchnické oblasti vzhledem k tomu, že myeloproliferativní onemocnění může být u těchto pacientů obtížně diagnostikovatelné. Portální hypertenze vede k hypersplenismu a hemodiluci – oba stavy mohou maskovat charakteristické změny v periferní krvi u MPN. Diagnóza latentních forem MPN může být obtížná, screening JAK-2 mutace je zde objektivním nástrojem pro diagnostiku MPN a měl by být součástí standardního diagnostického postupu u nemocných se splanchnickou žilní trombózou. V literatuře bylo publikováno několik příkladů latentních myeloproliferativních onemocnění u nemocných se splanchnickou žilní trombózou. Příkladem je následující kazuistika.
Kazuistika
53- letý muž s hereditární sférocytózou, po terapeutické splenektomii pro opakované epizody hemolýzy a těžkou anémii. Po splenektomii výrazný nárůst počtu trombocytů a o měsíc později vznik rozsáhlé trombózy portální oblasti, horní mesenterické žíly a slezinné žíly. Následovala 2-měsíční léčba nízkomolekulárním heparinem a perorální antikoagulační léčba. Hodnoty trombocytů zůstávaly nad 1000 G/l. Klinické vyšetření vykazovalo hepatomegalii bez periferní adenopatie. V laboratoři leukocytoza (14,6 G/l), s normálním diferenciálním rozpočtem, trombocytóza 523 G/l, hladina hemoglobinu 127 g/l. Byla provedena biopie kostní dřeně, která ukazovala mírnou megakaryocytární hyperplazii s obrovskými hyperlobulovanými megakaryocyty v malých perivaskulárních skupinách (viz obrázek). Byl zjištěn homozygotní stav JAK2 mutace. Na základě těchto vyšetření bylo diagnostikováno chronické myeloproliferativní onemocnění. Nemocný byl léčen hydroxyureou.
Biopsie kostní dřeně u pacientů s MPN (převzato z Wilkins ,B.S et. al. Bone marrow pathology in essential thrombocythemia. Blood 2008)
Trombóza portální žíly nebo Budd Chiari syndrom jsou vzácná onemocnění, nejčastějšími příčinami trombóz v těchto lokalizacích jsou chronická myeloproliferativní onemocnění. Z těchto důvodů je nezbytné poukázat na důležitost detekce JAK2 mutace pro identifikaci latentních fází myeloproliferativních onemocnění. Mnoho prací se nyní zabývá podstatou trombofilního stavu u pacientů s MPN. Nedávné studie, které zahrnovaly JAK-2 pozitivní pacienty, ukázaly přítomnost morfologických a funkčních změn endoteliálních buněk portálního systému. Interakce mezi endoteliálními buňkami, bílými krvinkami a krevními destičkami je dosažena komplexními mechanismy zahrnujícími mnoho receptorů. Ty jsou ve vysokém počtu na povrchu destičkové či leukocytární membrány a mohou vysvětlit zvýšené propojení mezi endoteliem a krevními destičkami nebo leukocyty. Tyto receptory jsou CD11b, CD14, CD62P, CD63. U pacientů s MPN je zvýšená exprese P-selektinu , ten má důležitou roli v aktivaci leukocytů a koagulační kaskády při endoteliálním poškození. Přítomnost leukocyto-destičkových agregátů a mikropartikulí v krevní cirkulaci je častěji zjišťována u pacientů s esenciální trombocytémií a pravou polycytémií. Nejčastějšími agregáty jsou CD11b/CD62P a CD11b/CD42b. Ke snížení těchto agregátů dochází u pacientů léčených kyselinou acetylosalicylovou. Nejcitlivější metodou detekce agregátů je flowcytometrie. Monocyty JAK2 pozitivních pacientů s pravou polycytémií a zvláště s esenciální trombocytémií mají zvýšenou kapacitu pro syntézu tkáňového faktoru. Také leukocytoza a zvýšené procento aktivovaných bazofilů hrají důležitou roli při vzniku trombózy. Jednoznačně však patogeneze zvýšeného výskytu trombotických komplikací u nemocných s MPN dosud není vysvětlena.
Závěr:
Pacienti s JAK-2 pozitivní myeloproliferativní neoplázií mají vysokou incidenci splanchnické žilní trombózy. Stanovení JAK2 mutace je užitečné pro vysvětlení etiologie trombózy portální žíly nebo Budd- Chiari syndromu, zvláště tam, kde etiologie trombózy není zjevná.
Literatura:
1. Boissinor M, Lippert E, Girodon F. et al. Latent myeloproliferative disorder revealed by the JAK2-V617F station and endogenous megakaryocytic colonies in patients with splanchnic vein trombosis. Blood 2006, 108, 3223-3224.
2. Smalberg J.H., Koehler E. et al. The JAK2 46/1 haplotype in Budd- Chiari syndrome and portal vein thrombosis. Blood 2011, 117, pp. 3968- 3973.
3. Schwarz J., Penka M., Campr V .et al. Diagnotiska a léčba br/abl negativních myeloproliferativních onemocnění. Vnitřní lékařství 2011, 57(2), 189-213.
4. Sozer S., Fiel M.I. et al., The presence of JAK2V617F mutation in the liver endotelial cells of patients with Budd- Chiari syndrome. Blood 2009, vol. 113, 5246- 5249.
5. Vladareanu A.M., Popov V. et al. Splachnic vein thrombosis, the onset manifestation in JAK positive chronic myloproliferative disorders neoplasms. Journal of Medicine and Life, 4, 97-101.